一文读懂 黑色素瘤的（原先）辅助治疗

荷兰流行病学审核分析所的 van Zeijl 将近期对乳癌的（上新）来进行外科动手术顺利完成了的系统研究成果，文章发请注意在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人活着于乳癌，其发疾不下仍逐年增长，现期中 IIa-c 期和 III 期疾患的 5 年猎食不下大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期疾患的 1 年猎食不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期疾患，动手术仍是外科动手术的历史特质，但无论如何修改术式，仅仅运运用于动手术都很难全面特质提较低猎食不下，须要借助来进行外科动手术手段。

的系统靶向外科动手术和免疫肽质疗法已被证实有效，分析者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可动手术乳癌的具体 II/III 期流行病学实验，以评核（上新）来进行外科动手术对较低风险乳癌的。

来进行外科动手术

来进行外科动手术的流行病学实验主要集中所在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食不下 ≤ 50% 的 III 期术后的疾患，部分流行病学实验针对较低风险 II 期疾患或 IV 期疾患。外科动手术方式仅限于化学疗法、免疫肽质外科动手术、酪氨酸、接种、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抑制（参见上图 1）。

上图 1 乳癌的系统外科动手术的持续发展

1． 化学疗法

尽管质子化不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移特质乳癌的标准规范外科动手术方案，中所位猎食为 5.6～11 年底。由于既往分析样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待全面特质分析。

2． 免疫肽质外科动手术

免疫肽质疗法是通过这样的话疾患免疫肽质的系统、增强免疫肽质这样的话来对抑止癌症，应运用于大环境较佳。由于乳癌是免疫肽质原特质最强的癌症之一，将近数十年该应运用于分析较广， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被许可运用于来进行外科动手术，2011 年开始免疫肽质外会抑制逐渐崛起，这些免疫肽质疗法有来得较低的质子化不下、来得长的无疾猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 外科动手术中所叶乳癌的效果并未获取证实，FDA 许可 IFNa 运用于来进行外科动手术是基于 1995 美国南部协作组的一项随机相异 试验（RCT），该试验推测较低mg IFNa 尽显然缩短无罹患猎食（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对来说大得多（n = 280）且分析推测抑制剂口服极佳。之后的 RCTs 和其他分析都未能证实 IFNa 能缩短远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该抑制剂存在争议的另一个原因就是其导致的口服依赖特质导致增高了疾患的猎食恒星质量。未来分析应致力于识别受益于 IFN 外科动手术的亚组人群，以避免无获益人群拒绝接受不必要的外科动手术。现期中推测树脂（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型疾患的 RFS 和 DMFS。

请注意 1 正在顺利完成或已收尾的较低风险乳癌来进行外科动手术的 III 期流行病学实验

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b相异观察特质分析三站OS, RFS, QoL, 口服长等待时间R收尾等待时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹单抑止

相异1年较低mg重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 口服

长等待时间

C

收尾等待时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹单抑止

相异

流行病学实验

三站

OS, RFS, QoL, 口服

长等待时间

F

收尾等待时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母单抑止

相异

1 年较低mg重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 口服

长等待时间

R

收尾等待时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母单抑止

相异

流行病学实验

三站

OS, RFS

长等待时间

R

收尾等待时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹单抑止和流行病学实验匹配纳武单抑止

相异

1 年纳武单抑止和流行病学实验匹配伊匹单抑止

三站

OS, RFS

长等待时间

C

收尾等待时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

相异

流行病学实验

三站

OS, RFS, QoL, 安全特质

长等待时间

C

收尾等待时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

解决问题

1 年多达拉菲尼或曲美替尼

相异

流行病学实验

三站

OS, RFS, 安全特质

长等待时间

C

收尾等待时间

2018

备注

R-募兵，C-重新启动，F-收尾，PEG-树脂化，IFN-酪氨酸，

OS-总猎食，RFS-无罹患猎食，QoL-猎食外科动手术

2) 接种

乳癌接种可抑制经常特质的免疫肽质质子化以阻止转移。乳癌肽质请注意多达多种完全相同的具体肝细胞，最理想的接种是能包含所有具体肝细胞供肝细胞递呈肽质（APC）识别并抑制应有的免疫肽质这样的话。后期肝细胞一般而言和抑制的免疫肽质抑制相对来说较弱，此时接种显然来得好地起着依赖特质。

利用自体肽质产生的接种是众所周知的异化外科动手术，但高纯度这些接种工期很长，这给同种异体接种的应运用于丢失了生活空间。既往流行病学实验推测现期中的同种异体接种的欠佳，有些甚至显然毒害，而自体接种大环境较佳，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状肽质（DC）外科动手术 III/IV 期术后疾患，6.4 年中所位随访期天后有 1/3 疾患无疾猎食且超过 50% 的疾患存活。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

肽质口服 T 肽质具体肝细胞 4（CTLA-4）是免疫肽质外会酶抑制，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 肽质新功能，进而削弱疾患自身的免疫肽质质子化。伊匹单抑止可以阻断 CTLA-4 依赖特质，有利于 T 肽质诱导和抑制。流行病学医师需要警惕伊匹单抑止的征状，最常见的不当质子化仅限于腹泻、结肠炎、内分泌的系统副质子化（如轴突机能升高、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏特质和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 外推测伊匹单抑止值得注意提较低 III-IV 期疾患中所位 OS，28.5% 的疾患癌症获取了支配。因此欧洲药品管理委员会（EMA）于 2011 年许可伊匹单抑止运用于 III 和 IV 期不必动手术乳癌疾患的外科动手术。现期中有数项流行病学实验仍在顺利完成，以分析完全相同mg伊匹单抑止针对完全相同有系统疾患的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

程序特质活着亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是肽质请注意面的 T 肽质共抑制酶。正常其组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后尽显然抑制过分的免疫肽质这样的话，维持免疫肽质耐受。乳癌肽质请注意多达 PD-L1 尽显然抑制 T 肽质诱导和抑制，抑止 PD-1 抑止体尽显然阻断这一依赖特质。

相比伊匹单抑止，抑止 PD-1 抑止体的征状较少发生但口服相当，主要的征状仅限于腹泻、结肠炎、乙型肝炎甚至肾衰竭、内分泌癌症、肾炎、肾新功能升高以及过敏特质、瘙痒症等皮凝口服质子化。

2015 年 EMA 许可抑止 PD-1 抑止体纳武单抑止和帕母单抑止运用于外科动手术不必动手术的 IIIc 和 IV 期乳癌，同年 FDA 许可联合应运用于纳武单抑止和伊匹单抑止外科动手术中所叶乳癌。分析证实纳武单抑止值得注意提较低 BRAF 野生型疾患的 OS 和 PFS，随后该中心开展了数项具体流行病学实验比较抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体运用于可动手术中所叶乳癌疾患的，现期中试验仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 抑制

约 50% 的乳癌疾患存在 BRAF 变异，变异与日照有关。这样的话的苏氨酸转移酶 BRAF 通过这样的话丝裂原诱导原核（MAPK）通路在肽质抑制中所起着重要依赖特质，而 MEK 是 MAPK 通路河段的酪氨酸转移酶。

分析推测 BRAF 抑制威罗菲尼和多达拉菲尼尽显然肇因 III-IV 期 BRAF 变异的疾患产生倾向的这样的话，但 6～8 年底后疾患会出现抗药特质和癌症成果，这种抗药特质部分是由于 BRAF 先这样的话或 MEK 变异（参见上图 2）。

联合应运用于 BRAF 抑制和 MEK 抑制尽显然缩短 PFS 和 OS，增加质子化不下。常见的抑制剂副质子化仅限于黄疸、眩晕、皮凝炎、恶心和腹泻，BRAF 抑制还能肇因凝危害，如过敏特质、光敏、过分二阶，甚至皮凝。

上图 2 BRAF 抑制发生抗药特质的原理

上新来进行外科动手术

上新来进行外科动手术不仅能更佳实质上的流行病学请注意现，还能提较低动手术动手术不下和局部支配不下，其尽显然通过监测质子化和术后疾理顺利完成评核，对上新来进行外科动手术不这样的话的疾患可以改用来得合适的解决问题。较低风险乳癌的上新来进行外科动手术还处在后期期中，以免疫肽质外科动手术都是以，仅限于酪氨酸、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抑制、T-VEC，具体流行病学实验仍在顺利完成中所。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被许可运用于外科动手术中所叶乳癌。T-VEC 尽显然在肽质中所复制并诱导这些肽质产生粒肽质-巨噬肽质集落诱导因子（GM-CSF），当这些肽质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）来进行外科动手术在中所叶乳癌的较佳招致了较广的注目，大家都在翘首期待 III 期流行病学实验的验证结果，鉴于前期试验观察到的不当政治事件导致影响疾患生活恒星质量，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食恒星质量的评核。

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编者： 汪宇慧